Противомикробные химиотерапевтические средства синтетического происхождения: классификация, механизм и спектр действия, особенности фармакокинетики, применение, побочные эффекты

К противомикробным химеотерапевтическим средствам синтетического происхождения относятся следующие группы веществ: Сульфаниламиды, производные хинолонов, производные 8-оксихинолина, производные нитрофурана.

1. Сульфаниламиды.Эти препараты имеют общий механизм действия и мало отличаются друг от друга по спектру противомикробной активности; различия между отдельными препаратами касаются силы и продолжительности действия. Спектр действия: бактерии-кокки, кишечная палочка, шигеллы(дизентерия), холерный вибрион, клостридии(газовая гангрена), возбудители сиб.язвы, дифтерии; хламидии, актиномицеты, простейшие-возбудители таксоплазмоза, плазмодии малярии.

Механизм действия препаратов состоит в том, что они препятствуют усвоению микроорганизмами необходимого для их жизнедеятельности вещества – параамино-бензойной кислоты (ПАБК). С участием ПАБК в микробной клетке происходит синтез фолиевой кислоты и метионина, которые обеспечивают рост и развитие клеток (факторы роста). Сульфаниламиды имеют структурное сходство с ПАБК и способны задерживать синтез факторов роста, что приводит к нарушению развития микроорганизмов. ( БАКТЕРИОСТАТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ).

Для успешного лечения инфекционных заболеваний необходимо создать в крови высокие концентрации сульфаниламидных препаратов.Поэтому лечение начинают с первой повышенной дозы ( ударная доза! ) , после которойповторными введениями препарата поддерживают необходимую концентрацию в течение всего периода лечения. Недостаточные концентрации препарата в крови могут привести к возникновению устойчивых штаммов микроорганизмов. Лечение целесообразно сочетать с некоторыми антибиотиками (пенициллины) и другими противомикробными средствами.

Классификация:

1. Препараты резорптивного действия(хорошо всасывающиеся из ЖКТ)-бисиптол, сульфадимизин.

2. Препарты, действующие в просвете кишечника(плохо всасывающиеся из ЖКТ)-фталазол. Эти препараты в настоящее время не применяют.

3. Препараты для местного применения-сульфацил-Na.

Большинство СА хорошо всасывается в ЖКТ и проникает в различные органы и ткани, включая спинномозговую жидкость, что важно для лечения менингитов. Высокие концентрации СА создаются в почках, печени, легких, коже. В костях не обнаруживаются. Биотрансформация СА происходит 2-мя путями — метаболизмом и конъюгацией (присоединение остатка уксусной кислоты, или ацетилирование). Из организма выводятся почками (частично в неизмененном виде). Часть препарата подвергается реабсорбции, степень которой влияет на длительность циркуляции СА в организме и продолжительность действия на микробы. Имеет значение также степень связывания с белками крови, наиболее выраженная у СА длительного действия. СА для резорбтивного действия обеспечивают в крови высокие и устойчивые концентрации, поэтому их применяют при инфекционных заболеваниях внутренних органов (пневмонии, менингиты, сепсис, гонорея и др.). Некоторые СА хорошо всасываются и выводятся почками преимущественно в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче, поэтому их применяют для лечения инфекций мочевыводящих путей (уросульфан, этазол).



СА для резорбтивного действия по продолжительности эффекта подразделяются на следующие группы: а) непродолжительного действия (сульфадимезин, сульфазин, норсульфазол, этазол, уросульфан); б) продолжительного действия (сульфапиридазин, сульфадиметоксин); в) сверхдлительного действия (сульфален).

СА, действующиепреимущественно в просвете кишечника, применяют для лечения кишечных инфекций (дизентерия, энтероколиты и др.). К ним относятся фталазол и сульгин.

Для местного применения используют стрептоцид, сульфацил-натрий, сульфадиазин серебра. Стрептоцид назначают в виде присыпок, мазей, линиментов на кожу и раневые поверхности, предварительно очистив их от гноя и некротических масс, сульфацил-натрий — в виде глазных капель, сульфадиазин серебра — для лечения ожогов. Сульфацил-натрий хорошо растворим в воде, не раздражает слизистые, поэтому может назначаться в виде 10–30% растворов при конъюнктивитах, блефаритах, язвах роговицы, для профилактики гонорейного поражения глаз у новорожденных.

Побочные эффекты СА:Могут проявляться аллергическими реакциями (зуд, сыпь, крапивница), тошнота, рвота, диарея и заболевания кроветворной системы (лейкопения и агранулоцитоз). При кислой реакции мочи некоторые сульфаниламидные препараты выпадают в осадок и могут вызвать закупорку мочевыводящих путей. Назначение обильного питья ( лучше щелочного) уменьшает или предупреждает осложнение со стороны почек. Противопоказано применение при повышенной чувствительности к сульфаниламидным препаратам, беременности (возможно тератогенное действие), заболевания кроветворной системы и при нарушении функций почек и печени.



Призводные хинолонов.

К числу первых производных хинолона, получивших практическое применение, относится К и с л о т а н а л и д и к с о в а я ( Невиграмон, Неграм) ( Acidum nalidixinum) – в основном применяют при инфекциях мочевых путей; может применяться при энтероколитах, холециститах; при инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами

. Препарат противопоказан при нарушении функции печени, почек, в первые 3 месяца беременности и детям в возрасте до 2 лет. Хорошо всасывается. Выводится почками. ПЭ: диспепсия, аллергия, фотодерматозы, скоропроходящие нарушения зрения, головная боль. Сейчас этот препарат не используется, и за последнии годы особое внимание привлекли фторхинолоны, такие какциклофлоксацин, норфлоксацин.Высокоэффективные препараты широкого спектра действия. Механизм-ингибирование бактериальных ферментов топоизомераз, что нарушает репликацию ДНК и соответственно обр. РНК. Все это препятствует росту и размножению бактерий. Хорошо всысываются, проникают в большинство тканей. Привыкание развивается относительно медленно. Применение-инфекции мочевыводящих, дыхательных путей, ЖКТ. ПЭ: диспепсия, аллергия, гол.боль, головокружение, бессонница, фотосенсибилизация. Одно из важных направлений в создании новых фторхинолонов-повышение противомикробного действия на ГР+ бактерии, в частности на стрептококки. Например моксифлоксацин, хорошо всасываетс, биодоступность 90%. переносится хорошо.

Производные 8-оксихинолина

Обладают антибактериальным и антипротозойными эффектами. Типичный представитель-нитроксолин. Нитроксолин противомикробный препарат широкого спектра. Действует на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, а также на некоторые грибки (рода Candida и др.). При приеме внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и выводится в неизмененном виде почками, создавая в моче высокую концентрацию. Назначают нитроксолин при инфицировании мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, уретрит и пр.), а также для профилактики инфекционных осложнений после операций на органах урогенитального тракта. Препарат обычно хорошо переносится. Иногда отмечают диспепсические расстройства, аллергические сыпи. Более тяжелые нежелательные эффекты (нарушения функции центральной нервной системы) могут возникнуть у больных с нарушенной выделительной функцией почек. Оказывает бактериостатическое действие за счет селективного ингибирования синтеза бактериальной ДНК.

И Н Т Е С Т О П А Н ( Intestopanum) – применяют при острых и хронических энтероколитах, амебной и бациллярной дизентерии. Интестопан - препарат, близкий по действию и показаниям к энтеро-септолу, но, в отличие от первого, не содержащий йода.

Э Н Т Е Р О С Е П Т О Л ( Enteroseptolum) -производное 8-оксихинолина, содержащее йод и хлор. При приеме внутрь практически не всасывается, поэтому его применяют в качестве антибактериального препарата при энтероколитах, амебной и бактериальной дизентерии, протозойных колитах, гнилостной диспепсии и других инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта.

Производные нитрофурана

Используются одни преимущественно в качестве антисептиков для наружного применения(фурацилин), другие-в основном для лечения инфекций кишечника и мочевыводящих путей(фуразолидон, фурадонин, фурагин). Нитрофураны эффективны в отношении микроорганизмов, устоичивых к антибиотикам и сульфаниламидам. .Нитрофураны нарушают процессы клеточного дыхания микроорганизмов, подавляют цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса), а также угнетают иные биохимические процессы микроорганизмов, в результате чего происходит разрушение их оболочки или цитоплазматической мембраны. В результате действия нитрофуранов микроорганизмы выделяют меньше токсинов, в связи с чем улучшение общего состояния пациента возможно ещё до выраженного подавления роста микрофлоры. В отличие от многих других противомикробных лекарственных средств они не только не угнетают, а даже активируют иммунную систему организма (повышают титр комплемента и способность лейкоцитов фагоцитировать микроорганизмы).

Ф у р а ц и л л и н ( Furacilinum) – применяют наружно в виде растворах и мазях для лечения и профилактики гнойно-воспалительных процессов: промывания ран, язв, при ожогах, в глазной практике и т.п. Внутрь назначают при лечении бактериальной дизентерии. При местном применении не вызывает раздражения тканей и способствует заживлению ран.

Ф у р а д о н и н ( Furadoninum) и Ф у р а г и н ( Furaginum) – используют для лечения инфекций мочевыводящих путей; назначают внутрь, всасываются быстро и выделяются почками, создавая необходимые концентрации для проявления бактериостатического и бактерицидного эффекта.

Ф у р а з о л и д о н ( Furazolidonum)- более активен в отношении кишечной палочки, возбудителя бактериальной дизентерии, брюшного тифа, пищевых токсикоинфекций; активен в отношении лямблий и трихомонад. Применяют внутрь для лечения инфекций желудочно-кишечного тракта, лямблиозных холециститов и трихомониаза. Быстро всасывается, выделяется почками. ПЭ: диспепсия, аллергия.

Противотуберкулезные и противосифилитические средства: определение, классификация, особенности фармакокинетики, спектр действия, применение, побочные эффекты. Условия проведения фармакотерапии. Принципы фармакотерапии больных туберкулезом.

К ним относятся ЛС, избирательно подавляющие рост и размножение микобактерий туберкулеза, появившиеся в медицинской практике. Микобактерии (возбудители туберкулеза и проказы) кислотоустойчивы, плохо поддаются действию ХТС и вызывают тяжелые, длительно текущие инфекции, требующие продолжительного лечения. Поэтому противотуберкулезные ЛС должны обладать малой токсичностью при достаточной эффективности.

По происхождению:

1) синтетические препараты изониазид, этамбутол, натрия парааминосалицилат (ПАСК), бепаск, этионамид, протионамид, пиразинамид, тиоацетазон;

2) антибиотики — стрептомицина сульфат, рифампицин, циклосерин, канамицина сульфат.

Синтетические ЛС обладают избирательным действием на микобактерии, антибиотики имеют широкий спектр противомикробиого действия. Тип действия преимущественно бактериостатический.

По эффективности и применению:

1) наиболее эффективные — изониазид, рифампицин;

2) средней эффективности — этамбутол, стрептомицин, этионамид, пиразинамид, канамицин, циклосерин, флоримицин;

3) умеренной эффективности — ПАСК, тиоацетазон.

По применению их можно подразделить на:

1) препараты 1-го ряда (основные) — изониазид, этамбутол, рифампицин, стрептомицин и

2) препараты 2-го ряда (резервные) — ПАСК, этионамид, пиразинамид, тиоацетазон, циклосерин, канамицин, флоримицин. Резервные препараты менее активны и более токсичны. Их назначают при устойчивости микобактерии к препаратам 1-го ряда или при их непереносимости.

Основные препараты (1 ряда). Главным является изониазид. Он обладает высокой активностью и действует только на туберкулезную палочку и палочку проказы. В зависимости от концентрации оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие. МД связан с нарушением структуры и функции клеточных мембран в результате угнетения синтеза миколевых кислот, которые участвуют в построении стенки микобактерии, обнаруженных только в них. Устойчивость к изониазиду развивается значительно медленнее, чем к антибиотикам. Он также задерживает развитие стрептомициноустойчивых форм бактерий. В кишечнике всасывается хорошо, создавая максимальную концентрацию в крови через 1–2 ч. Легко проникает через биологические барьеры и равномерно распределяется в тканях, ликворе и полостях. Скорость инактивации изониазида генетически обусловлена. У одних больных она происходит медленно, у других быстро. Разница может быть в 2–3 раза. Средние инактиваторы (их большинство) занимают промежуточное положение. У медленных инактиваторов эффект выражен сильнее и чаще возникают осложнения, чем у средних и быстрых инактиваторов. Первым дозы надо снижать и удлинять интервалы между приемами, а последним — увеличивать дозы и укорачивать интервалы. Изониазид применяют при всех формах туберкулеза. ПЭ: нарушение функций ЦНС (головные боли, головокружение, онемение конечностей, иногда судороги, усиление приступов эпилепсии), полиневриты, диспептические расстройства, аллергия и др. Считают, что ПЭ связаны с угнетением образования пиридоксальфосфата из пиридоксина (витамин В6), поэтому пиридоксин с тиамином (витамин В1) назначают для профилактики ПЭ изониазида. Этамбутол обладает активностью, несколько уступающей изониазиду. Действует только на микобактерии туберкулеза. МД связан с угнетением синтеза РНК. Устойчивость развивается медленно. Всасывается хорошо, максимальная концентрация — через 2–4 ч, продолжительность действия 8 ч. Применяют при всех формах туберкулеза, чаще в сочетании с другими препаратами.ПЭ: нарушения зрения (ухудшение цветового восприятия, неврит зрительного нерва), которые проходят после отмены препарата. Рифампицин —полусинтетический АБ, действующий на микобактерии и грамположительные бактерии. По эффективности он не уступает изониазиду. В обычных концентрациях действует бактериостатически, в более высоких бактерицидно.МД: угнетение синтеза РНК. Всасывается хорошо, действует 8–12 ч. Легко проникает через барьеры, включая ГЭБ. Применяют при всех формах туберкулеза. Устойчивость микобактерии развивается быстро, поэтому его надо комбинировать с другими противотуберкулезными ЛС.ПЭ: нарушения печени, диспепсия, лейкопения, иногда аллергия. Окрашивает мочу, мокроту и слезную жидкость в красный цвет.

Препараты стрептомицина имеют широкий спектр действия (микобактерии, возбудители чумы, туляремии, бруцеллеза, кокки, некоторые штаммы протея, синегнойная палочка, возбудители кишечных инфекций и др.). В первые годы применения стрептомицин был наиболее активным средством лечения туберкулеза, в настоящее время его относят в препаратам средней эффективности. Основным его недостатком является быстрое развитие устойчивых форм микобактерии. Из кишечника практически не всасывается, поэтому вводят в/м 1–2 раза в сутки. Проникает через плаценту, в полости, но не проходит через ГЭБ. При туберкулезном менингите интралюмбально вводят только хлоркальциевый комплекс стрептомицина.ПЭ: ототоксичность (поражение вестибулярного, реже — слухового нервов), миорелаксация и угнетение дыхания, раздражающее действие, суперинфекции, аллергия. Беременным женщинам и новорожденным противопоказан.

Резервные препараты (2-го ряда). Синтетические средства. К ним относятся этионамид, пиразинамид, натрия парааминосалицилат, тиоацетазон. Этионамид и пиразинамид действуют на микобактерии, устойчивые к другим препаратам. Однако устойчивость к ним развивается быстро, поэтому их следует назначать только в комбинации с другими. В кишечнике всасываются хорошо, проникают через биологические барьеры, инактивируются в печени и выводятся с мочой. ПЭ: угнетение печени, диспептические расстройства, ортостатический коллапс, нарушение функций ЦНС, аллергия. Натрия парааминосалицилат (ПАСК) действует только на туберкулезную палочку. МД связан с конкурентным антагонизмом с парааминобензойной кислотой (ПАБК), которая необходима для развития микобактерий. Эффект ПАСК бактериостатический. Устойчивость развивается медленно. Всасывается хорошо, действует 6 ч. В полости проникает хорошо, через ГЭБ — плохо. Активность невысокая, поэтому применяют только в сочетании с другими препаратами при всех формах туберкулеза. ПЭ: диспептические расстройства, иногда угнетение печени, кроветворения, щитовидной железы, кристаллурия, аллергия.

Антибиотики: Циклосерин —АБ шсд. Д-ет преим-но бактериостатически. МД связывают с угнетением синтеза бактериальной стенки. Устойчивость микобактерии развивается медленно. В киш-ке всасывается хорошо и легко проникает в ткани и ликвор. Токсичен, нередко вызывает судороги, психозы, возбуждение или депрессию, тремор и т.п.Канамицина сульфат — АБ шсд. Д-ет бактериостатически и бактерицидно. Устойчивость микобактерий развивается быстро. В ЖКТ всасывается плохо, поэтому назначают в/м 2 раза в сутки.ПЭ: ототоксичность, нефротоксичность и др.

При проведении химиотерапии туберкулеза необходимо соблюдать следующие принципы: 1) своевременное (раннее) начало лечения, не дожидаясь результатов бактериологического анализа; 2) комбинированное применение препаратов (не менее 2–3); 3) учет формы, фазы, длительности заболевания, чувствительности и устойчивости возбудителя, переносимости препаратов, наличия сопутствующих заболеваний; 4) длительный срок химиотерапии (10–12 мес. у впервые выявленных); 5) регулярность применения препаратов и строгий контроль терапии; 6) индивидуальный выбор схемы лечения с учетом возраста, сопутствующей патологии, оптимальных доз, ритмов и путей введения; 7) своевременное выявление ПЭ и устойчивости бактерий.

При назначении препаратов быстро снижается интоксикация и улучшается самочувствие. Действие зависит от концентрации препарата в крови и времени сохранения оптимальной концентрации. Основное значение имеет пик концентрации. Поэтому используют прерывистое применение (напр., прием суточной дозы сразу или высоких доз 1–2 раза в неделю). Проблемой лечения туберкулеза яв-ся возникновение устойчивости микобактерий, развивается быстро к а/б группы стрептомицина и рифампицина и относительно медленно к синтетическим ЛС. Для ее преодоления используют комбинации препаратов. Другой важной проблемой являются ПЭ. К ним относятся аллергические, токсические реакции и суперинфекции. Наиболее опасными являются гепатотоксические, нефротоксические, гематотоксические и нейротоксические реакции, появление которых требует отмены препаратов.


0002445529579227.html
0002492686092459.html
    PR.RU™